Ao combinar diferentes linhagens de células tumorais geneticamente modificadas, cientistas de Campinas (SP) conseguiram resultados promissores no tratamento de tumores em camundongos. O objetivo da pesquisa, apoiada pela FAPESP, é desenvolver uma vacina capaz de estimular o sistema imune a combater o câncer.

O trabalho vem sendo conduzido no LNBio (Laboratório Nacional de Biociências), do CNPEM (Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais), durante o doutorado de Andrea Johanna Manrique Rincón, sob a coordenação de Marcio Chaim Bajgelman.

“Testamos várias combinações de linhagens tumorais geneticamente modificadas e algumas foram capazes de impedir totalmente o tumor de crescer. Os resultados sugerem que a resposta antitumoral induzida pelo tratamento é duradoura, o que seria interessante na prevenção de recidivas”, disse Bajgelman à Agência FAPESP.

Como explicou o pesquisador, o desenvolvimento de uma vacina contra o câncer é um objetivo buscado por diversos grupos no mundo desde os experimentos do norte-americano William B. Coley (1862-1936), que usava vacinas antitumorais derivadas de microrganismos no início do século 20.

O modelo mais bem estabelecido é a GVAX, vacina composta de células tumorais autólogas (do próprio indivíduo a ser tratado) geneticamente modificadas para secretar a citocina GM-CSF (fator de estimulação de colônias de granulócitos e macrófagos, na sigla em inglês) e irradiadas para evitar que se proliferem descontroladamente no organismo.

“A GVAX foi testada em um modelo tumoral em camundongos, no qual as células de melanoma [sem modificação] são injetadas na veia da cauda. O tumor se instala no pulmão e causa a morte do animal em cerca de 28 dias. Com a GVAX [aplicada após a doença ter sido induzida], foi possível reverter o quadro e aumentar a expectativa de vida nos animais desafiados”, contou Bajgelman

Embora a GVAX tenha apresentado resultados animadores em roedores, não foi observado o mesmo desempenho nos ensaios com humanos.

A citocina GM-CSF usada na GVAX é considerada um imunomodulador, pois estimula a proliferação e a maturação de diferentes tipos de células de defesa. Em seu laboratório no LNBio, Bajgelman desenvolveu outras duas linhagens de melanoma capazes de secretar substâncias imunomoduladoras, como o ligante de 4-1BB e o ligante de OX40L.

As modificações genéticas foram feitas com auxílio de vírus recombinantes, que infectam as células tumorais e levam para seu interior o gene que codifica o imunomodulador. Depois de estabelecidas, as linhagens modificadas foram expostas à radiação.

“Quando irradiamos as células tumorais modificadas elas perdem a capacidade de gerar tumor, mas ainda servem para estimular o sistema imune”, explicou.

A ideia, com o tratamento, é fazer com que os linfócitos T — células de defesa que coordenam a resposta antitumoral — passem a enxergar as células cancerosas como inimigos a serem combatidos.

De acordo com Bajgelman, dados da literatura científica indicam que portadores de câncer costumam apresentar concentrações elevadas de um tipo de linfócito conhecido como célula T regulatória (Treg), cujo papel é inibir a proliferação de outros tipos de linfócitos que poderiam atacar as células tumorais.

Em uma situação fisiológica, as células Treg têm a importante missão de trazer equilíbrio ao sistema imune, para que tecidos do organismo não sejam atacados desnecessariamente. Mas, em portadores de câncer, disse Bajgelman, elas podem ajudar a proteger o tumor.

“Os ligantes 4-1BB e OX40L podem interagir com receptores existentes na superfície da célula T fazendo com que sua ativação seja potencializada. Nossa estratégia foi gerar vacinas que secretam esses ligantes e combinar com a GVAX, que secreta GM-CSF”, disse Bajgelman.

A combinação, explicou o pesquisador, permite estimular duas etapas do ciclo imunológico antitumoral: ativa a célula dendrítica, que é responsável por “apresentar” ao linfócito T os antígenos do tumor, e coestimula as células T, impedindo que assumam o fenótipo imunossupressor.

Primeiros testes

Diferentes combinações das três linhagens tumorais modificadas foram testadas no LNBio, em experimentos com camundongos. Tumores foram induzidos por meio de injeções subcutâneas de células de melanoma na lateral do corpo.

“Cerca de dois dias depois de induzir o tumor iniciamos o tratamento com as vacinas. Foram três doses, com intervalos de dois dias cada”, contou o pesquisador.

“Testamos as três linhagens de maneira isolada e todas elas conseguiram reduzir o crescimento do tumor em comparação ao controle [animais que receberam apenas as células tumorais não modificadas]. Em um segundo ensaio, testamos combinações de duas linhagens e o tumor cresceu bem menos do que com a monoterapia. Em alguns casos, o tumor foi totalmente suprimido”, contou Bajgelman.

Já a combinação das três linhagens modificadas combinadas em um único tratamento apresentou bom resultado em ensaios in vitro, mas não teve o desempenho esperado nos testes com animais.

“Já haviam sido descritos na literatura científica ensaios com esses imunomoduladores feitos de maneira isolada. Nós testamos, pela primeira vez, as diferentes combinações de linhagens imunomodulatórias”, disse o pesquisador.

Em outro experimento, os animais que já haviam sido tratados com as combinações vacinais que impediram o crescimento do tumor foram novamente “desafiados” – 30 dias depois – com uma nova injeção de células tumorais não modificadas, com potencial de formar tumores.

“Os animais que não desenvolveram tumor no primeiro protocolo também não desenvolveram nesse segundo desafio. Parece que o organismo criou uma memória imunológica e foi capaz de eliminar as células assim que foram injetadas. Os roedores foram acompanhados por mais de um ano e não manifestaram a doença”, disse Bajgelman.

Na avaliação do cientista, esse tipo de estratégia poderia ser usado em sinergia com outros tratamentos, como a remoção cirúrgica do tumor e a quimioterapia.

“Não é raro sobrarem algumas células tumorais no organismo após o tratamento convencional. A imunoterapia poderia proteger o paciente contra recidivas.”

Os resultados dos testes com camundongos foram divulgados em artigo publicado na revista Frontiers of Immunology.

O grupo do LNBio pretende agora criar linhagens tumorais modificadas a partir de células humanas e iniciar os primeiros ensaios in vitro.

“Para isso estamos gerando os vírus recombinantes com genes humanos. A ideia é usar os mesmos imunomoduladores testados em camundongos”, contou Bajgelman.

Agência Fapesp

Foto: Pixabay

Quando alguém fala em “envelhecimento bem-sucedido”, que imagem vem à sua cabeça? Talvez a de um homem mais velho, mas vigoroso, se exercitando ou viajando num navio. Ou a de um casal de idosos rodeado de filhos e netos em volta de uma mesa farta. Quem sabe o rosto de um milionário? Há boas chances de uma dessas opções se aproximar do que você pensou, e essa é a armadilha que habita a expressão: são projeções que remetem a ter riqueza ou poder. Entretanto, se cada trajetória é única em suas experiências – e chegamos ao século XXI valorizando essa diversidade com todas as suas nuances – o mesmo acontece com o envelhecimento. Vai depender do gênero, porque as mulheres continuam recebendo menos que os homens e vivem mais; do fato de pertencer ou não a uma minoria; de viver numa metrópole ou numa cidadezinha; de quantos anos a pessoa estudou e quantos filhos teve; do acesso a moradia, transporte, saúde...

sua cabeça? Talvez a de um homem mais velho, mas vigoroso, se exercitando ou viajando num navio. Ou a de um casal de idosos rodeado de filhos e netos em volta de uma mesa farta. Quem sabe o rosto de um milionário? Há boas chances de uma dessas opções se aproximar do que você pensou, e essa é a armadilha que habita a expressão: são projeções que remetem a ter riqueza ou poder. Entretanto, se cada trajetória é única em suas experiências – e chegamos ao século XXI valorizando essa diversidade com todas as suas nuances – o mesmo acontece com o envelhecimento. Vai depender do gênero, porque as mulheres continuam recebendo menos que os homens e vivem mais; do fato de pertencer ou não a uma minoria; de viver numa metrópole ou numa cidadezinha; de quantos anos a pessoa estudou e quantos filhos teve; do acesso a moradia, transporte, saúde...

Sharkie Zartman: quebrando paradigmas para encarar a velhice de forma positiva (Foto: YouTube.com/Divulgação)

Portanto, vamos repensar o que é ter sucesso, especialmente na velhice, ou perpetuaremos visões contaminadas pela desigualdade. É como se dividíssemos os idosos em cigarras e formigas, culpando quem não pôde fazer um pé-de-meia mesmo que as condições para isso fossem as mais adversas. Quem ainda exerce uma profissão, ajuda a criar os netos ou é cuidador de um amigo ou familiar merece parabéns. Quem se esforça para manter a saúde e ser socialmente ativo tem que ser festejado. No V Fórum Internacional da Longevidade, realizado ano passado, a médica geriatra Karla Giacomin foi contundente: “não podemos dividir os velhos entre vencedores e perdedores. Todos são vencedores, os que precisam de cuidados e os que correm maratonas. É importante lembrar que a grande maioria dos velhos brasileiros nasceu sem que suas mães tivessem acompanhamento pré-natal. São pessoas que não foram vacinadas como deveriam e têm aposentadoria de um salário mínimo”.

Já há quem defenda um novo movimento: o do envelhecimento empoderado. Não gosto do adjetivo, mas me agrada a ideia de, se preciso, lutar para garantir que continuemos sendo donos da própria história à medida que envelhecemos. Autoestima, autonomia e dignidade devem estar na pauta de todo projeto ou discussão envolvendo idosos. No começo do ano, chegou ao mercado americano o livro “Empowered aging”, organizado pela ex-jogadora de vôlei Sharkie Zartman, no qual a autora propõe quebrar paradigmas na cada vez mais longa jornada da longevidade:

1. No lugar de envelhecer é horrível: envelhecer é uma oportunidade para buscar um propósito de vida.

2. Em vez de envelhecer é um período de declínio inevitável: envelhecer é um desafio e um privilégio.

3. Você para de se divertir quando envelhece? Não! Você para de envelhecer quando se diverte.

4. Descarte o “sou muito velho para fazer isso” e substitua por “posso fazer o que quiser, independentemente da minha idade, desde que esteja saudável”.

5. Em hipótese alguma: “meu médico é o responsável pela minha saúde”. A verdade é: “sou responsável pela minha saúde e pelas escolhas que faço, e meu médico faz parte do meu time”.

G1

Ele sempre esteve ali, mas foi apenas por meio de uma tecnologia mais avançada que os cientistas finalmente puderam identificá-lo: um espaço repleto de cavidades preenchidas por líquido, presente entre os tecidos do nosso corpo – por isso, chamado de intersticial (entre tecidos). Um grupo de especialistas o classifica como um novo órgão do corpo humano, "uma nova expansão e especificação do conceito de interstício humano".

Paradoxalmente, apesar de ter sido descoberto apenas agora, o interstício pode ser nada menos do que um dos maiores órgãos do corpo humano, assim como a pele. Os cientistas afirmam que essa rede de cavidades de colágeno e elastina, cheia de líquido, reuniria mais de um quinto de todo o fluído do organismo.

A descoberta foi feita por uma equipe de patologistas da Escola de Medicina da Universidade de Nova York (NYU), Estados Unidos. Os resultados foram publicados na revista "Scientific Reports".

Antes, se acreditava que essas camadas intersticiais do corpo humano fossem formadas por um tecido conjuntivo denso e sólido. Mas, na realidade, elas estão interconectadas entre si, através de compartimentos cheios de líquidos.

Estes tecidos ficam localizados debaixo da pele, recobrem o tubo digestivo, os pulmões e o sistema urinário, rodeiam as artérias, veias e fáscia (estrutura fibrosa onde se fixam músculos). Ou seja, são uma estrutura que se extende por todo o corpo.

Os pesquisadores acreditam que esta estrutura anatômica pode ser importante para explicar a metástase do câncer, o edema, a fibrose e o funcionamento mecânico de tecidos e órgãos do corpo humano.

Como não havia sido descoberto até agora?

Essas estruturas não são visíveis com nenhum dos métodos padrões de visualização da anatomia humana. Agora, os cientistas puderam identificar esse novo "órgão" graças aos avanços tecnológicos da endomicroscopia ao vivo, que mostra em tempo real a histologia e estrutura dos tecidos.

De qualquer forma, a descoberta foi uma surpresa.

A equipe de investigadores fez, em 2015, uma operação com endomicroscopia a laser – uma tecnologia chamada Confocal Laser Endomicroscopy (pCLE) – para examinar o conduto biliar de um paciente com câncer. Depois de uma injeção de uma substância corante chamada fluoresceína, foi possível ver "um padrão reticular com seios (ocos) cheios de fluoresceína, que não tinham nenhuma correlação anatômica".

Em seguida, os cientistas tentaram examinar mais detalhadamente essa estrutura. Para isso, usaram placas microscópicas de biópsia habitual. Porém, as estruturas haviam desaparecido.

Depois de fazer vários testes, Neil Theise, coautor do estudo, se deu conta de que o processo convencional de fixação de amostras de tecidos em placas drenava o fluído presente na estrutura. Normalmente, os cientistas tratam as amostras com produtos químicos, as cortam em uma camada muito fina e aplicam tinta para realçar suas características chave. Porém, esse procedimento faz colapsar a rede de compartimentos, antes cheios de líquidos. É como se os pisos de um edifício desmoronassem.

Por isso, "durante décadas, (a estrutura) pareceu como algo sólido nas placas de biópsia", disse Theise, que faz parte do departamento de patologia da Universidade de Nova York.

Ao mudar a técnica de fazer a biópsia, sua equipe conseguiu preservar a anatomia da estrutura, "demonstrando que ela forma parte da submucosa e que é um espaço interticial cheio de fluído não observado anteriormente". Assim, foram identificadas "tiras largas e escuras ramificadas, rodeadas de espaços grandes e poligonais cheios de fluoresceína", descreve o estudo.

Os cientistas confirmaram a existência dessa estrutura em outros 12 pacientes operados.

Qual é sua função?

Até agora a ciência não estudou profundamente nem o fluxo nem o volume do fluído intersticial do corpo humano. Por enquanto, a identificação desse "espaço intersticial" levanta várias hipóteses.

Os especialistas acreditam que essa rede de espaços interconectados, forte e elástica, pode atuar como um amortecedor para evitar que os tecidos do corpo se rasguem com o funcionamento diário – que faz com que os órgãos, músculos e vasos sanguíneos se contraiam e se expandam constantemente.

Além disso, acreditam que essa rede de cavidades é como uma pista expressa para os fluídos. Isso poderia embasar a hipótese de que o câncer, ao atingir o espaço intersticial, possa se expandir pelo corpo muito rapidamente. É a chamada metástase.

Por outro lado, os autores do estudo acreditam que as células que formam o interstício mudam com a idade, podendo contribuir com o enrugamento da pele e com o endurecimento das extremidades, assim como a progressão de doenças fibróticas, escleróides e inflamatórias.

BBC

O dia 11 de abril traz uma data importante para os idosos: é o Dia Mundial de Conscientização da Doença de Parkinson. Dados da Organização Mundial da Saúde (OMS) revelam que 1% da população mundial com mais de 65 anos tem a doença. Esse percentual sobe para 3% quando se trata de idosos com mais de 80 anos. Só no Brasil, estima-se que 200 mil pessoas convivam com o diagnóstico, porém o aumento da expectativa de vida atrai, cada vez mais, os olhares da medicina para o Parkinson. E hoje, além de conseguir controlar melhor os sintomas, o paciente pode viver até mais de 20 anos com a doença.

Mas, apesar de muita gente já ter ouvido falar no Mal de Parkinson, poucos têm conhecimento do que realmente é a doença. Os sintomas clássicos do Parkinson são bastante conhecidos: lentidão do movimento, rigidez e tremor muscular. Mas você sabia que problemas para dormir e constipação intestinal também podem ser sinais importantes da doença? "A fase inicial da doença é caracterizada por sintomas leves, que evoluem ao longo do tempo. O paciente pode apresentar os seguintes sinais: lentidão do movimento, tremor, rigidez, geralmente predominando de um lado do corpo e, em fases mais avançadas, ter dificuldade para andar por perda do equilíbrio. Porém, há sinais e sintomas não motores que podem preceder o quadro motor, como alterações no olfato, depressão, constipação intestinal e problemas do sono", esclarece a médica neurologista Denise Cury, especialista em Distúrbios do Movimento e Cognição.

O que intriga os cientistas, no entanto, é que não há uma causa específica para o Mal de Parkinson. A doença é multifatorial - influenciada por fatores ambientais e genéticos - e o simples envelhecimento representa o principal fator de risco para seu desenvolvimento, pois raramente se manifesta em jovens. "O que já se sabe é que parentes de primeiro grau, como pais e irmãos, de indivíduos com Parkinson têm maior chance de desenvolver a doença. Além disso, a exposição a pesticidas usados em ambientes rurais também consiste em um fator de risco", diz a neurologista, acrescentando que a maioria dos casos diz respeito à forma esporádica da doença.

Diagnóstico e tratamento

Até o momento, segundo Denise Cury, não existe exame que possibilite o diagnóstico definitivo do Parkinson. Via de regra, os médicos fazem exames complementares que são úteis para o diagnóstico diferencial de outras doenças que têm sintomas semelhantes. O diagnóstico do Mal de Parkinson é feito após descartar essas outras alternativas e a partir do quadro clínico do paciente. "A lentidão [bradicinesia] é manifestação indispensável para se pensar em Parkinson. Ela pode vir associada ou não ao tremor ou rigidez. Além de observarmos esses sintomas também avaliamos a resposta ao tratamento medicamentoso. Se a resposta é boa, fortalece o diagnóstico", afirma.

E são exatamente esses medicamentos, alguns, inclusive, oferecidos gratuitamente pelo SUS, que ajudam no controle dos sintomas por um período significativo, apesar de não curar a doença, nem impedir seu avanço. "Na Doença de Parkinson há deficiência de uma substância química chamada dopamina. No tratamento, usamos como primeira escolha na maioria dos casos, a levodopa, que é precursor da dopamina. O paciente que tem Parkinson apresenta uma boa resposta a esse tratamento, no entanto, com o tempo, poderá haver algumas alterações do efeito da medicação e se torna necessário acrescentar outras drogas ou aumentar a dosagem", explica Denise.

A neurologista ainda acrescenta que há indicação cirúrgica para um grupo selecionado de pacientes. "Hoje já é possível fazer uma cirurgia baseada em estimulação cerebral profunda, na tentativa de ter melhor controle dos sintomas. Não é uma cura, é uma forma de manter o benefício do tratamento em pacientes que têm muitos efeitos colaterais com os remédios. Mas a indicação da cirurgia deve ser avaliada com cuidado em pacientes que têm demência, engasgos e outros problemas, e mesmo assim não substitui o tratamento medicamentoso", alerta.

Vida saudável é importante

Denise Cury destaca que além do tratamento medicamentoso, o acompanhamento por profissionais da terapia ocupacional, fisioterapia e fonoaudiologia ajudam muito a controlar os sintomas, assim como manter hábitos saudáveis, priorizando a alimentação equilibrada, atividade física regular. "No entanto, é fundamental que haja uma avaliação do equilíbrio durante a atividade física, pois na fase avançada da doença existe um risco maior de quedas", ressalta. A neurologista finaliza reforçando que a doença avança lentamente e que, hoje em dia, com os medicamentos e acompanhamento multidisciplinar é possível manter a qualidade de vida por muitos anos.

cv

Saiba como reconhecer os primeiros sinais da Doença de Parkinson

O dia 11 de abril traz uma data importante para os idosos: é o Dia Mundial de Conscientização da Doença de Parkinson. Dados da Organização Mundial da Saúde (OMS) revelam que 1% da população mundial com mais de 65 anos tem a doença. Esse percentual sobe para 3% quando se trata de idosos com mais de 80 anos. Só no Brasil, estima-se que 200 mil pessoas convivam com o diagnóstico, porém o aumento da expectativa de vida atrai, cada vez mais, os olhares da medicina para o Parkinson. E hoje, além de conseguir controlar melhor os sintomas, o paciente pode viver até mais de 20 anos com a doença.

Mas, apesar de muita gente já ter ouvido falar no Mal de Parkinson, poucos têm conhecimento do que realmente é a doença. Os sintomas clássicos do Parkinson são bastante conhecidos: lentidão do movimento, rigidez e tremor muscular. Mas você sabia que problemas para dormir e constipação intestinal também podem ser sinais importantes da doença? "A fase inicial da doença é caracterizada por sintomas leves, que evoluem ao longo do tempo. O paciente pode apresentar os seguintes sinais: lentidão do movimento, tremor, rigidez, geralmente predominando de um lado do corpo e, em fases mais avançadas, ter dificuldade para andar por perda do equilíbrio. Porém, há sinais e sintomas não motores que podem preceder o quadro motor, como alterações no olfato, depressão, constipação intestinal e problemas do sono", esclarece a médica neurologista Denise Cury, especialista em Distúrbios do Movimento e Cognição.

O que intriga os cientistas, no entanto, é que não há uma causa específica para o Mal de Parkinson. A doença é multifatorial - influenciada por fatores ambientais e genéticos - e o simples envelhecimento representa o principal fator de risco para seu desenvolvimento, pois raramente se manifesta em jovens. "O que já se sabe é que parentes de primeiro grau, como pais e irmãos, de indivíduos com Parkinson têm maior chance de desenvolver a doença. Além disso, a exposição a pesticidas usados em ambientes rurais também consiste em um fator de risco", diz a neurologista, acrescentando que a maioria dos casos diz respeito à forma esporádica da doença.

Diagnóstico e tratamento

Até o momento, segundo Denise Cury, não existe exame que possibilite o diagnóstico definitivo do Parkinson. Via de regra, os médicos fazem exames complementares que são úteis para o diagnóstico diferencial de outras doenças que têm sintomas semelhantes. O diagnóstico do Mal de Parkinson é feito após descartar essas outras alternativas e a partir do quadro clínico do paciente. "A lentidão [bradicinesia] é manifestação indispensável para se pensar em Parkinson. Ela pode vir associada ou não ao tremor ou rigidez. Além de observarmos esses sintomas também avaliamos a resposta ao tratamento medicamentoso. Se a resposta é boa, fortalece o diagnóstico", afirma.

E são exatamente esses medicamentos, alguns, inclusive, oferecidos gratuitamente pelo SUS, que ajudam no controle dos sintomas por um período significativo, apesar de não curar a doença, nem impedir seu avanço. "Na Doença de Parkinson há deficiência de uma substância química chamada dopamina. No tratamento, usamos como primeira escolha na maioria dos casos, a levodopa, que é precursor da dopamina. O paciente que tem Parkinson apresenta uma boa resposta a esse tratamento, no entanto, com o tempo, poderá haver algumas alterações do efeito da medicação e se torna necessário acrescentar outras drogas ou aumentar a dosagem", explica Denise.

A neurologista ainda acrescenta que há indicação cirúrgica para um grupo selecionado de pacientes. "Hoje já é possível fazer uma cirurgia baseada em estimulação cerebral profunda, na tentativa de ter melhor controle dos sintomas. Não é uma cura, é uma forma de manter o benefício do tratamento em pacientes que têm muitos efeitos colaterais com os remédios. Mas a indicação da cirurgia deve ser avaliada com cuidado em pacientes que têm demência, engasgos e outros problemas, e mesmo assim não substitui o tratamento medicamentoso", alerta.

Vida saudável é importante

Denise Cury destaca que além do tratamento medicamentoso, o acompanhamento por profissionais da terapia ocupacional, fisioterapia e fonoaudiologia ajudam muito a controlar os sintomas, assim como manter hábitos saudáveis, priorizando a alimentação equilibrada, atividade física regular. "No entanto, é fundamental que haja uma avaliação do equilíbrio durante a atividade física, pois na fase avançada da doença existe um risco maior de quedas", ressalta. A neurologista finaliza reforçando que a doença avança lentamente e que, hoje em dia, com os medicamentos e acompanhamento multidisciplinar é possível manter a qualidade de vida por muitos anos.