Uma pesquisa 100% brasileira trouxe novas respostas para uma das perguntas mais desafiadoras da oncologia: por que alguns pacientes com câncer de mama não respondem — ou deixam de responder — a terapias já consideradas revolucionárias?

Cientistas do Hospital Sírio-Libanês identificaram 90 diferentes versões da proteína HER2, contra cerca de 20 conhecidas até então. Essa diversidade pode explicar a resistência de parte dos tumores às drogas que têm como alvo essa proteína. Os resultados foram publicados na capa da revista científica Genome Research, em setembro.

O que é a proteína HER2 A HER2 é uma proteína natural do organismo, ligada ao processo de divisão celular. Em condições normais, ela se comporta como um interruptor: liga e desliga para controlar o crescimento das células.

No câncer de mama, esse mecanismo pode falhar. O gene responsável pela produção da HER2 às vezes fica permanentemente ativado, funcionando como um “acelerador preso”, o que leva à multiplicação descontrolada das células tumorais.

Por isso, a presença da HER2 é usada para classificar os tumores:

HER2-positivo: cerca de 20% dos casos no Brasil se enquadram nessa categoria. São tumores que produzem a proteína em grande quantidade e costumam receber tratamentos específicos que bloqueiam a HER2.

HER2-low: correspondem a aproximadamente 60% dos casos. Nesses tumores, a HER2 aparece em níveis baixos, mas ainda detectáveis nos exames. Até pouco tempo, esses pacientes não tinham acesso a terapias anti-HER2, mas drogas mais recentes, como o trastuzumabe-deruxtecana (TDXd), passaram a oferecer benefício também para esse grupo.

HER2-zero: nesses tumores, a proteína não é identificada de forma mensurável. Como as terapias anti-HER2 não funcionam, os médicos recorrem a outros tipos de tratamento.

Como o estudo foi feito O estudo investigou 561 amostras de tumores de mama do The Cancer Genome Atlas (TCGA), um dos maiores bancos de dados genômicos de câncer do mundo, criado nos Estados Unidos e usado por pesquisadores para investigar as características moleculares da doença. Analisou, ainda, linhas celulares cultivadas em laboratório sensíveis ou resistentes a drogas como trastuzumabe e T-DXd (anticorpos conjugados a quimioterápicos).

Para chegar à descoberta, os cientistas utilizaram tecnologias avançadas de leitura genética, que permitem enxergar detalhes invisíveis em exames comuns. Assim, perceberam que o gene HER2 consegue gerar muito mais versões da proteína do que se imaginava.

Depois, os pesquisadores confirmaram que essas versões realmente aparecem nos tumores e até fizeram modelos em computador para prever a forma de cada uma delas. Com isso, mostraram que muitas dessas variações não têm o ponto de encaixe onde os remédios deveriam agir — o que pode explicar por que alguns tratamentos deixam de funcionar.

A descoberta Com essa abordagem, o grupo expandiu de 20 para 90 isoformas codificadoras da HER2. Muitas delas apresentavam diferenças importantes: algumas não tinham o ponto de ligação para os anticorpos usados nos tratamentos, o que pode permitir que as células tumorais “escapem” das terapias.

“Encontramos 90 variações da HER2, muito além das 20 conhecidas. É como se tivéssemos descoberto diferentes tipos de fechaduras. As drogas atuais são chaves que funcionam bem em algumas, mas não em todas”, explica o pesquisador Pedro Galante, coordenador do Grupo de Bioinformática do Sírio-Libanês. Na prática, isso ajuda a explicar casos em que pacientes classificados como HER2-positivo não respondem ao tratamento e outros, com níveis considerados baixos de HER2, apresentam resposta inesperadamente boa.

O impacto clínico Para Galante, a descoberta traz um novo mecanismo possível de resistência.

“Apesar dos avanços, ainda vemos pacientes que não respondem ou que param de responder às terapias anti-HER2. Nossa pesquisa sugere que a diversidade de isoformas pode ser uma das explicações”, afirma. Essa informação é crucial diante de drogas como o trastuzumabe-deruxtecana (TDXd), lançado há apenas quatro anos e considerado uma revolução no tratamento. Cada dose custa em torno de R$ 40 mil e deve ser aplicada mensalmente.

“Estratificar melhor os pacientes é fundamental: evitar que alguém use um tratamento caro, com efeitos colaterais, sem chance real de resposta”, reforça Galante.

O que vem pela frente O próximo passo dos cientistas é acompanhar pacientes em tratamento para verificar, na prática, se os perfis de isoformas correspondem à resposta clínica observada.

A longo prazo, o estudo pode servir de base para que a indústria farmacêutica desenvolva novos anticorpos adaptados às diferentes variações ou até terapias combinadas, capazes de bloquear várias isoformas ao mesmo tempo.

“Mapear essa diversidade ajuda a entender como o câncer se adapta às terapias. Isso pode direcionar o desenvolvimento de medicamentos mais precisos”, diz Galante. Ciência brasileira em destaque O estudo foi conduzido inteiramente no Brasil e publicado em uma das revistas mais prestigiadas da área. “Em um cenário em que a ciência nacional muitas vezes sofre descrédito, é importante mostrar que produzimos conhecimento de ponta”, destaca Galante.

A expectativa é que o achado abra caminho para um futuro de tratamentos cada vez mais personalizados, capazes de aumentar a eficácia contra o câncer de mama e reduzir custos e efeitos colaterais.

G1 saude

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Vacinar-se contra gripe, Covid-19 e outros vírus respiratórios pode reduzir significativamente o risco de ter um infarto ou acidente vascular cerebral (AVC) e de vir a sofrer de insuficiência cardíaca. Essa proteção é ainda mais importante para as pessoas que já convivem com doenças cardiovasculares ou têm risco de desenvolvê-las.

Evidências de estudos europeus, norte-americanos e multicêntricos (feitos em vários países para alcançar distintas populações) mostram que a imunização diminui eventos cardíacos fatais e hospitalizações, com reduções que chegam a 41% na mortalidade cardiovascular em um ano.

O efeito protetor se explica pela prevenção de processos inflamatórios no organismo. Estes podem desestabilizar placas de aterosclerose (depósitos de gordura, colesterol, cálcio e células inflamatórias que se acumulam na parede interna das artérias) e favorecer a formação de coágulos.

O mecanismo começa com a resposta inflamatória do corpo a uma infecção respiratória. Durante episódios de gripe, COVID-19 ou outras viroses, como o vírus sincicial respiratório e herpes zoster, há aumento da produção de citocinas e mediadores inflamatórios, maior agregação plaquetária e um estado pró-trombótico. Esses fatores elevam a chance de ruptura de placas ateroscleróticas, obstrução de artérias coronárias e cerebrais e consequente ocorrência de infarto ou AVC. Pesquisas apontam que o risco de infarto é até seis vezes maior nos sete dias seguintes ao início de uma gripe confirmada por exame laboratorial, retornando aos níveis basais após esse período.

Redução de internações e risco de morte Entre os estudos que eu, cardiologista, e os infectologistas Mônica Levi e Renato Kfouri revisamos, posso destacar um trabalho multicêntrico com 2.500 pacientes que tiveram infarto. Aqueles que receberam a vacina contra influenza apresentaram 41% menos mortes por causas cardiovasculares ,no período de um ano, quando comparados aos não vacinados.

Outra pesquisa prospectiva, envolvendo 5.000 indivíduos com insuficiência cardíaca mostrou reduções de 23% na mortalidade cardiovascular, 21% na mortalidade por todas as causas e 24% nas hospitalizações por agravamento ou complicações da insuficiência cardíaca em pacientes vacinados contra gripe.

Os dados não se restringem ao vírus influenza, causador da gripe. Investigações sobre COVID-19 indicam que pacientes vacinados têm até 37% menos necessidade de internação em UTI e redução de cerca de 30% na mortalidade, em um ano, em comparação aos não vacinados.

No caso do Vírus Sincicial Respiratório (VSR), para o qual também existe vacina, análises em mais de 6.000 adultos apontam aumento de até 18 vezes no risco de eventos cardiovasculares graves (como infarto, arritmia e descompensação de insuficiência cardíaca) nos seis meses seguintes à infecção. Esses achados reforçam que é relevante prevenir-se por meio da vacinação.

Mais casos na temporada de gripe Estudos observacionais e populacionais também associam picos de hospitalização e mortalidade cardiovascular às temporadas de gripe. Um levantamento russo, com 35 mil mortes por doença coronária ao longo de sete anos, mostrou que o risco de infarto era 30% maior durante os meses de maior circulação do vírus da influenza. Pesquisa europeia chegou a conclusões semelhantes, reproduzindo o aumento de risco nos primeiros sete dias após a infecção e a queda abrupta depois desse período.

Os benefícios da vacinação vão além da prevenção de complicações como agravamento da gripe, pneumonia e morte por doenças respiratórias e instabilidade de eventos cardiovasculares ateroscleróticos agudos. Em pacientes com insuficiência cardíaca, dados de longo prazo indicam que receber três ou mais doses de vacinas contra gripe ao longo de 12 anos está associado a uma redução próxima de 30% na mortalidade por todas as causas. O percentual é similar ao uso de medicamentos para melhorar a sobrevida desses pacientes. Há, ainda, indícios de que imunizações contra outras infecções possam contribuir para reduzir riscos cardiovasculares, embora as evidências ainda sejam em menor número.

Recurso de prevenção cardiovascular O conceito de imunização como estratégia de prevenção cardiovascular vem sendo incorporado por diretrizes internacionais. A Sociedade Europeia de Cardiologia incluiu a vacinação contra influenza e COVID-19 nas suas recomendações para prevenção secundária em cardiopatas e idosos. No Brasil, o Programa Nacional de Imunizações oferece, pelo Sistema Único de Saúde (SUS), vacinas contra gripe, COVID-19 e outras doenças para grupos de risco, incluindo pessoas com doenças cardíacas e hipertensão.

Lamentavelmente, porém, a cobertura vacinal nessa população ainda é inferior ao desejável. Ampliar a adesão à vacinação é um desafio médico e social. Resistência cultural à vacinação, desinformação e a crescente circulação de mensagens antivacina têm impacto direto na busca pela vacinação. Ao mesmo tempo, a incorporação da imunização como parte da rotina de acompanhamento de pacientes com doença cardiovascular exige maior empenho e integração entre cardiologistas, clínicos e equipes de atenção primária à saúde.

A mensagem central dos estudos e da prática clínica é que a vacinação em pacientes com risco cardiovascular não previne apenas infecções, mas atua como uma intervenção eficaz na redução de eventos fatais como infarto e AVC. O tema tem ganho muita relevância, a ponto de várias sessões do recente Congresso Europeu de Cardiologia terem discutido o assunto. Diversos artigos também vem sendo publicados simultaneamente em revistas científicas de grande impacto, como New England Journal of Medicine, The Lancet e Journal of the American Medical Association. Tratar a imunização como ferramenta de prevenção cardiovascular pode representar um ganho substancial em saúde pública, especialmente diante do envelhecimento populacional e da alta incidência de doenças cardíacas.

Por The Conversation Brasil

Um consórcio internacional de cientistas revelou que anéis de DNA que ficam fora dos cromossomos — conhecidos como DNA extracromossômico (ecDNA) — podem estar entre os primeiros motores do crescimento do glioblastoma, o tipo mais comum e agressivo de câncer cerebral em adultos.

O estudo, publicado nesta segunda-feira (8) na revista Cancer Discovery, indica que esses fragmentos de DNA “fora do lugar” aparecem já nas fases iniciais da doença e, em alguns casos, até antes da formação completa do tumor. A descoberta abre a possibilidade de desenvolver métodos de diagnóstico precoce e estratégias terapêuticas mais eficazes para um câncer que, hoje, tem sobrevida média de apenas 14 meses após o diagnóstico.

Câncer difícil de tratar O glioblastoma é um dos maiores desafios da oncologia: cresce rapidamente, é altamente resistente a tratamentos e, apesar de décadas de pesquisa, pouco avançou em termos de cura ou aumento significativo da sobrevida dos pacientes.

Os anéis de ecDNA já vinham sendo associados a diversos tipos de câncer, mas seu papel exato ainda era um mistério. Por isso, em 2022, o Cancer Grand Challenges — iniciativa financiada pelo Cancer Research UK e pelo National Cancer Institute dos Estados Unidos — investiu R$ 130 milhões (US$ 25 milhões) no grupo internacional eDyNAmiC, que reúne especialistas em biologia do câncer, medicina, matemática e ciência da computação.

'Escavação' do tumor Na nova pesquisa, a equipe analisou amostras de tumores de pacientes com glioblastoma combinando técnicas de sequenciamento genético, imagens avançadas e modelos computacionais de evolução celular.

“Estudamos os tumores como um arqueólogo: em vez de olhar para uma única amostra, investigamos diferentes áreas e simulamos milhões de cenários para entender como esses anéis de DNA surgem e se espalham”, explica Benjamin Werner, do Barts Cancer Institute, instituição da Queen Mary University de Londres. O resultado mostrou que a maioria dos ecDNAs carregava o gene EGFR, um dos principais motores do câncer. Esse gene, quando presente nesses anéis, surgia muito cedo na evolução do tumor e, em seguida, acumulava mutações adicionais que o tornavam ainda mais agressivo e resistente a tratamentos.

Janela de oportunidade Para os cientistas, esse momento inicial pode ser crucial.

“Há uma janela de oportunidade entre o surgimento do ecDNA com EGFR e o aparecimento das variantes mais agressivas”, diz Magnus Haughey, pesquisador da Queen Mary e um dos autores do artigo.

Isso significa que, se houver um exame capaz de detectar esses anéis no sangue ou em outro fluido corporal, seria possível intervir antes que o glioblastoma atinja sua forma mais letal.

O estudo também mostrou que os anéis de ecDNA podem carregar mais de um gene cancerígeno ao mesmo tempo, influenciando de diferentes formas a evolução da doença e a resposta aos tratamentos. Isso reforça a ideia de terapias personalizadas, adaptadas ao perfil genético de cada tumor.

Próximos passos A equipe pretende investigar agora como diferentes tratamentos afetam a quantidade e o tipo de ecDNA nos tumores, além de ampliar o estudo para outros tipos de câncer.

Segundo Charlie Swanton, do Francis Crick Institute, os resultados sugerem que o ecDNA não é apenas um “passageiro”, mas um condutor poderoso da doença.

“Entender quando e como esses anéis aparecem pode abrir caminho para um diagnóstico muito mais precoce e para intervenções antes que o câncer se torne resistente”, afirma. Para Paul Mischel, professor de Patologia em Stanford, a descoberta pode mudar a forma de abordar o glioblastoma: “Se conseguirmos identificar esses anéis cedo, talvez seja possível tratar o tumor antes que ele se torne intratável.”

Diretor do programa Cancer Grand Challenges, David Scott destaca o caráter pioneiro do trabalho: “Essa é a ciência de fronteira que mostra o poder da colaboração internacional para enfrentar os maiores enigmas do câncer.”

G1 Saude

Foto: Adobestock

O LSD reduziu os sintomas de ansiedade em um estudo de fase intermediária publicado nesta quinta-feira (4), abrindo caminho para testes adicionais e uma possível aprovação médica de uma droga psicodélica proibida nos Estados Unidos há mais de meio século.

Os resultados da farmacêutica Mindmed testaram várias doses de LSD em pacientes com transtorno de ansiedade generalizada, de moderado a grave, com benefícios que duraram até três meses. A empresa planeja realizar estudos de acompanhamento para confirmar os resultados e, em seguida, solicitar a aprovação da Food and Drug Administration (FDA).

A partir da década de 1950, pesquisadores publicaram uma série de artigos explorando os usos terapêuticos do LSD, embora a maioria deles não atenda aos padrões modernos.

“Vejo este artigo como um passo claro na direção de reviver essa pesquisa antiga, aplicando nossos padrões modernos e determinando quais são os reais custos e benefícios desses compostos”, disse Frederick Barrett, que dirige o centro psicodélico da Universidade Johns Hopkins e não esteve envolvido na pesquisa.

A pesquisa psicodélica está se recuperando Os psicodélicos estão passando por um retorno popular e científico, com conferências, documentários, livros e periódicos médicos explorando seu potencial para condições como depressão, ansiedade e transtorno de estresse pós-traumático (TEPT). A FDA designou a psilocibina, o MDMA e agora o LSD como potenciais terapias "inovadoras" com base em resultados iniciais.

Ainda assim, os medicamentos não tiveram um caminho fácil para o mercado.

No ano passado, a FDA rejeitou o MDMA — também conhecido como ecstasy — como tratamento para TEPT, citando métodos de estudo falhos, potencial viés de pesquisa e outras questões.

O novo estudo sobre o LSD, publicado pelo Journal of the American Medical Association, aborda alguns desses problemas.

O MDMA, como muitos outros psicodélicos, foi testado em combinação com horas de terapia por profissionais de saúde treinados. Essa abordagem se mostrou problemática para os revisores da FDA, que disseram ser difícil separar os benefícios do medicamento dos benefícios da terapia.

O estudo sobre LSD adotou uma abordagem mais simples: os pacientes receberam uma única dose de LSD — sob supervisão profissional, mas sem terapia — e foram acompanhados por cerca de três meses.

O artigo não detalha como os pacientes foram preparados para a experiência ou que tipo de acompanhamento receberam, o que é crucial para a compreensão da pesquisa, observou Barrett.

“Em muitos casos, as pessoas podem ter experiências tão intensas e subjetivas que podem precisar conversar com um terapeuta para ajudá-las a entendê-las”, disse ele.

Ansiedade diminuiu, mas ainda há dúvidas Para o estudo, os pesquisadores mediram os sintomas de ansiedade em quase 200 pacientes que receberam aleatoriamente uma de quatro doses de LSD ou um placebo. O objetivo principal era encontrar a dose ideal da droga, que pode causar alucinações visuais intensas e, ocasionalmente, sentimentos de pânico ou paranoia.

Em quatro semanas, os pacientes que receberam as duas doses mais altas apresentaram escores de ansiedade significativamente mais baixos do que aqueles que receberam placebo ou doses menores. Após 12 semanas, 65% dos pacientes que tomaram a dose mais eficaz de LSD — 100 miligramas — continuaram a apresentar benefícios e quase 50% foram considerados em remissão. Os efeitos colaterais mais comuns incluíram alucinações, náuseas e dores de cabeça.

Os pacientes que receberam pílulas falsas também apresentaram melhora — um fenômeno comum em estudos psicodélicos e psiquiátricos —, mas suas alterações foram menos da metade daquelas observadas em estudos com a droga real.

A pesquisa não foi imune a problemas observados em estudos semelhantes.

A maioria dos pacientes conseguiu adivinhar corretamente se havia recebido LSD ou uma pílula falsa, contrariando a abordagem "cega" considerada crucial para estabelecer objetivamente os benefícios de um novo medicamento. Além disso, uma parcela significativa de pacientes, tanto no grupo placebo quanto no grupo de tratamento, abandonou o tratamento precocemente, reduzindo o conjunto final de dados.

Também não estava claro por quanto tempo os pacientes poderiam continuar se beneficiando.

A Mindmed está conduzindo dois grandes ensaios clínicos em estágio avançado que acompanharão os pacientes por um período mais longo e, se bem-sucedidos, serão submetidos à aprovação da FDA. “É possível que algumas pessoas precisem de retratamento”, disse o Dr. Maurizio Fava, do Hospital Mass General Brigham, principal autor do estudo e consultor da Mindmed. “Ainda não sabemos quantos retratamentos serão necessários, mas o efeito duradouro é bastante significativo.”

Interesse do governo Trump O secretário de Saúde, Robert F. Kennedy Jr., e outros funcionários do governo expressaram interesse na terapia psicodélica, sugerindo que ela poderia receber uma revisão rápida para veteranos e outras pessoas que sofrem de traumas psicológicos.

O transtorno de ansiedade generalizada está entre os transtornos mentais mais comuns, afetando quase 3% dos adultos nos EUA, de acordo com os Institutos Nacionais de Saúde. Os tratamentos atuais incluem psicoterapia, antidepressivos e ansiolíticos, como benzodiazepínicos.

A possibilidade de usar LSD como tratamento médico não é nova.

Nas décadas de 1950 e 1960, mais de 1.000 artigos foram publicados documentando o uso de LSD no tratamento de dependência de álcool, depressão e outras condições. Mas uma reação negativa federal estava a todo vapor no final da década de 1960, quando os psicodélicos foram associados a figuras da contracultura como Timothy Leary, o ex-professor de Harvard que ficou famoso por promover as drogas como um meio de "ligar, sintonizar e largar".

Uma lei de 1970 que classificava o LSD e outros psicodélicos como drogas da Lista 1 — sem qualquer uso medicinal e com alto potencial de abuso — basicamente interrompeu as pesquisas nos EUA. Quando algumas organizações sem fins lucrativos começaram a reavaliar as drogas nas décadas de 1980 e 1990, concentraram-se em alucinógenos menos conhecidos, como o MDMA e a psilocibina, o principal ingrediente dos cogumelos mágicos, para evitar as controvérsias históricas em torno do LSD.

“O LSD estava ali, na frente de todos, mas a Mindmed foi a primeira empresa que realmente decidiu avaliá-lo”, disse Fava.

O Departamento de Saúde e Ciência da Associated Press recebe apoio do Departamento de Educação Científica do Instituto Médico Howard Hughes e da Fundação Robert Wood Johnson. A AP é a única responsável por todo o conteúdo.

Por Matthew Perrone

G1