Foi no sangue de mulheres com tumores de ovário e de endométrio que pesquisadores do Departamento de Ginecologia da EPM-Unifesp (Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo), em parceria com especialistas da Universidade da Califórnia, Irvine, nos Estados Unidos, descobriram fatores que podem indicar quais pacientes terão mais chance de apresentar boa resposta ao tratamento ou recidiva da doença.

Para chegar a essa conclusão, eles analisaram o plasma de 50 mulheres com câncer de ovário e de endométrio que foram submetidas a cirurgia e quimioterapia de primeira linha. Os resultados da pesquisa foram divulgados na revista Gynecologic Oncology. “O nosso objetivo era medir as chamadas assinaturas metabólicas, ou seja, moléculas provenientes do metabolismo presentes na circulação sanguínea que podem estar associadas a determinada enfermidade ou condição”, explica o médico Paulo D’Amora, membro do Conselho Gestor do Laboratório de Ginecologia Molecular e Metabolômica do Departamento de Ginecologia da EPM-Unifesp e bolsista do Programa Jovem Pesquisador em Centros Emergentes da FAPESP, que financiou parte do estudo.

Como explica o cientista, foram analisadas algumas classes de compostos importantes, como os aminoácidos valina e fenilalanina (relacionados com a imunidade) e de lipídeos como acilcarnitinas, lisofosfatidilcolinas e esfingomielinas (associados a alterações que levam à estimulação de vias inflamatórias e ao gasto energético).

Esse processo foi realizado por meio de uma técnica chamada espectrometria de massa, que permite identificar e quantificar substâncias em amostras biológicas e é muito utilizada em laboratórios clínicos em todo o mundo. “Com a ajuda de um sistema de espectrometria de massa de última geração, fazemos a mensuração de íons emitidos a partir dos compostos de interesse presentes nas amostras de plasma das pacientes. Esses íons são acelerados e fragmentados dentro do espectrômetro e cada metabólito de interesse possui um padrão de fragmentação específico – uma identidade única”, explica D’Amora. E os resultados apontaram as participantes que eram sensíveis e as que eram resistentes à platina, substância largamente utilizada na quimioterapia contra esses cânceres ginecológicos.

As participantes foram divididas em dois grupos: um de pacientes sensíveis à platina, formado por 38 pessoas (83% da amostra), e outro das resistentes à substância, com oito indivíduos (17%). Esses resultados foram associados a dados clínicos e laboratoriais e, após análise bioestatística (análise do conjunto de metabólitos na amostra), levaram a informações sobre a resposta clínica dessas pacientes, como sobrevida livre da doença, tempo até progressão da doença e sobrevida global.

A pesquisa, que até o momento foi realizada com esses tipos de tumores por serem sensíveis ao quimioterápico avaliado, permitiu identificar as pacientes com perfis metabólicos associados a melhor resposta clínica e bom prognóstico e as que têm um perfil desfavorável e pior previsão em relação ao desenvolvimento da doença. Com essa informação em mãos, os médicos podem fazer um tratamento mais individualizado, com uma melhora importante na eficiência e nas chances de cura.

Os resultados sugerem um futuro no qual os oncologistas poderão utilizar um exame de sangue feito no momento do diagnóstico para ajudar na tomada de decisão durante o manejo do caso.

“Estamos trabalhando para que os biomarcadores e algoritmos descobertos no estudo atinjam níveis de validação satisfatórios exigidos pelos órgãos nacionais e internacionais de acreditação na área de medicina laboratorial e patologia clínica para que, em breve, já possamos utilizá-los na prática clínica”, afirma D’Amora.

Agência Fapesp

Dados da décima edição do Atlas do Diabetes, divulgado pela IDF (sigla em inglês da Federação Internacional de Diabetes), mostram que 537 milhões de pessoas entre 20 e 79 anos de idade têm diabetes no mundo, alta de 16% em dois anos. Os especialistas da IDF projetam que o número de adultos com a doença pode chegar a 643 milhões em 2030 e a 784 milhões em 2045. A prevalência global da doença atingiu 10,5%, com quase metade (44,7%) sem diagnóstico.

O levantamento, feito a cada dois anos, revela que o número de pessoas com diabetes aumentou de tal maneira que superou, proporcionalmente, a expansão da população global. Segundo afirmou à Agência Brasil a presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes - Regional do Rio de Janeiro (SBD-RJ), endocrinologista Rosane Kupfer, o diabetes está em evolução crescente “e não foi contido, até agora, por nenhuma tomada de ação, de decisão, em relação à doença”.

Para a médica, isso significa que continua havendo falta de divulgação, de informação, de acesso ao conhecimento, ao diagnóstico e a um tratamento de qualidade. Rosane ressaltou que além da Covid-19, outras doenças têm matado muito em todo o mundo. Uma delas é o diabetes. O Atlas do IDF diz que, só neste ano, 6,7 milhões de pessoas morreram em decorrência da doença.

A presidente da SBD-RJ informou que a proporção de pessoas com diabetes, que era de uma a cada 11, caiu agora para uma a cada dez pessoas. “E grande parte delas está em países de baixa renda”. O Atlas do Diabetes indica que 81% dos adultos com a doença vivem em países em desenvolvimento. Na América Latina e América Central, estima-se que o número de diabéticos alcance 32 milhões.

Causas
No próximo domingo, quando se comemora o Dia Mundial do Diabetes, Rosane Kupfer alertou que as causas da doença são diversas. “A falta de acesso, as péssimas escolhas alimentares que o mundo está fazendo, principalmente esse estilo de vida ocidental, onde se vê que está crescendo muito a obesidade, muita gente com sobrepeso, muita gente com pré-diabetes, que é uma categoria de altíssimo risco para ficar diabética”.

Pessoas que não têm nenhum fator de risco devem fazer uma glicemia anual após os 45 anos. “Tem que fazer exame de sangue porque diabetes é uma doença que não apresenta sintomas, pelo menos no início. Isso não quer dizer que ela não esteja fazendo mal por dentro (do organismo)”.

As pessoas que fazem exames de rotina todo ano percebem quando ocorre aumento da glicose e se preocupam, salientou. O problema, disse Rosane, são as pessoas que não se cuidam, não fazem exame para verificar se são diabéticas. Alertou que indivíduos com alto risco para diabetes, que têm casos da doença na família, que são hipertensos, que têm sobrepeso ou obesidade, e mulheres que tiveram diabetes na gestação, devem fazer exame anual acima dos 35 anos de idade.

Por essas razões, Rosane Kupfer analisou que não se pode mais restringir a mobilização de combate à doença ao mês de novembro e ao Dia Mundial do Diabetes. Ela acredita que é preciso ampliar as ações, mobilizar a sociedade e fazer campanhas fora de época, além de cobrar por mais políticas públicas que garantam o acesso à saúde e a um tratamento de qualidade. O tema da campanha de conscientização deste ano sobre a doença é “Acesso ao cuidado para o Diabetes”.

Agência Brasil

Foto: Marcelo Camargo/Agência Brasil

O antiviral produzido pela Pfizer apresentou uma redução de 89% no risco de internações ou mortes por Covid-19 grave entre pessoas com alguma comorbidade e que receberam a droga até três dias após apresentarem os primeiros sintomas da doença. Esse foi o resultado divulgado pelo laboratório americano na manhã desta sexta-feira (5).

A farmacêutica fez um ensaio clínico com 1.200 voluntários não vacinados que tinham pelo menos uma característica que os situava na faixa de maior risco de adoecer gravemente pelo vírus, como idade avançada, obesidade ou diabetes. Os participantes, inscritos entre julho e setembro, quando a variante Delta se espalhava pelo mundo, foram divididos em dois grupos: um recebeu o antiviral; o outro, placebo. A empresa informou que um conselho independente de especialistas que monitora seu ensaio clínico recomendou que o estudo fosse interrompido precocemente porque o benefício do medicamento para os pacientes havia se provado muito convincente.

O tratamento com o Paxlovid, nome com que será comercializado o remédio, é feito com duas doses diárias por cinco dias seguidos. O antiviral tem indicação e ação semelhantes às do produzido pela farmacêutica Merck, que conseguiu ontem a primeira autorização de uso no Reino Unido e está à espera da liberação nos Estados Unidos e na Europa.

A Pfizer disse que planeja enviar os dados o mais rápido possível à FDA (agência reguladora dos EUA) para conseguir autorização de uso da pílula por lá. Segundo informações do jornal New York Times, o laboratório planeja oferecer o medicamento aos países mais pobres a preços promocionais. Assim como fez a Merck, a empresa negocia com uma organização sem fins lucrativos apoiada pelas Nações Unidas, o Medicines Patent Pool, para autorizar que o antiviral seja fabricado e vendido de forma barata nesses países. Pesquisa no Brasil

O Brasil faz parte dos estudos clínicos de fase 2 e 3 do laboratório, com 29 centros de pesquisa. Amazonas, Bahia, Ceará, Distrito Federal, Pernambuco, Rio Grande do Norte, Mato Grosso, Minas Gerais, Rio Grande do Sul, Santa Catarina, Rio de Janeiro e São Paulo têm instituições que farão os testes.

R7

Alterações de memória recente e confusão mental estão entre as sequelas neurológicas mais comuns da Covid-19. E experimentos com hamsters conduzidos na USP (Universidade de São Paulo) podem ajudar a entender como esses sintomas surgem e talvez até indicar um caminho para combatê-los.

A pesquisa foi conduzida com os animais vivos e também com astrócitos isolados do sistema nervoso central dos roedores e cultivados in vitro. Os resultados sugerem que a infecção pelo SARS-CoV-2 acelera o metabolismo dessas células nervosas e aumenta o consumo de moléculas usadas na geração de energia, como a glicose e o aminoácido glutamina. O grande problema é que a glutamina também é importante para a síntese de glutamato — o principal neurotransmissor envolvido na comunicação entre neurônios —, que aparentemente fica prejudicada. Nos animais, a presença do vírus e alterações no nível de proteínas relacionadas com o metabolismo energético foram observadas no hipocampo (região do cérebro fundamental para a consolidação da memória e para o aprendizado) e no córtex (também importante para a memória, a cognição e a linguagem).

“Ao que tudo indica, o SARS-CoV-2 superativa o metabolismo dos astrócitos de modo a obter mais energia para replicar seu material genético e produzir novas partículas virais. Tanto que, quando usamos uma droga para bloquear a glutaminólise [a produção de energia a partir de glutamina], a replicação viral nas células em cultura foi reduzida em cerca de um terço”, conta Jean Pierre Peron, professor do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB-USP), pesquisador da Plataforma Científica Pasteur-USP (SPPU) e coordenador da investigação.

O projeto contou com a colaboração de grupos da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e do Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID) da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP). Recebeu apoio da FAPESP por meio de sete projetos (20/06145-4, 20/07251-2, 17/27131-9, 15/15626-8, 20/04579-7, 20/04746-0 e 15/25364-0). Resultados preliminares foram divulgados no repositório bioRxiv, em artigo ainda sem revisão por pares.

Evidências anteriores

Os astrócitos são as células mais abundantes do sistema nervoso central e entre as suas diversas funções está a de dar suporte ao funcionamento dos neurônios fornecendo nutrientes como, por exemplo, glicose e glutamina. Eles também regulam a concentração de neurotransmissores e de outras substâncias com potencial de interferir no funcionamento neuronal, como o potássio. Além disso, integram a barreira hematoencefálica, que protege o cérebro contra patógenos e toxinas.

Ainda em 2020, o grupo coordenado por Thiago Cunha na FMRP-USP analisou o tecido cerebral de pessoas que morreram de Covid-19 e confirmou a presença do SARS-CoV-2 no interior dos astrócitos.

Já na Unicamp, a equipe de Daniel Martins-de-Souza demonstrou que o novo coronavírus é capaz de infectar e de se replicar em astrócitos humanos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (IPS, na sigla em inglês), método que consiste em reprogramar células adultas da pele ou de outros tecidos de fácil acesso.

Testes in vitro feitos na época mostraram que a infecção induzia alterações em vias bioquímicas relacionadas ao metabolismo energético. Esse achado foi reforçado agora com os experimentos feitos na SPPU.

“Todo esse conjunto de dados sugere que o comprometimento do sistema nervoso central em infectados pelo SARS-CoV-2 passa pelos astrócitos e o metabolismo de energia tem um papel importante nesse processo”, disse Martins-de-Souza à Agência Fapesp.

Resultados recentes

Após infectar astrócitos de hamsters com o SARS-CoV-2, os pesquisadores observaram que as células passaram a produzir moléculas inflamatórias (citocinas) e notaram uma mudança na expressão de proteínas relacionadas com o metabolismo de carbono (glicose). Ao analisar os metabólitos presentes na cultura de células, perceberam que algumas substâncias estavam bem reduzidas em comparação ao controle (astrócitos não infectados).

“Vimos que havia uma menor quantidade de glutamina e de outras moléculas envolvidas na geração de energia e na síntese de proteínas, como aspartato, piruvato e alfa-cetoglutarato. Esse resultado sugere que a célula está muito ativada metabolicamente. Acreditamos que isso ocorre porque o vírus demanda mais energia para se replicar”, explica Peron.

Em outro experimento, as culturas de astrócitos foram colocadas em um aparelho capaz de medir o consumo de glicose e de oxigênio — técnica conhecida como respirometria. A análise confirmou o metabolismo mais acelerado das células infectadas.

“Como se trata de sistema nervoso central, nos chamou a atenção o fato de a glutamina estar mais baixa, pois ela é matéria-prima para a síntese de glutamato e cerca de 90% das sinapses são mediadas por esse neurotransmissor. Aparentemente, portanto, a infecção causa um desbalanço de energia que, por sua vez, leva a um desbalanço nos níveis de glutamato. É possível que isso altere o funcionamento dos neurônios, mas é algo que ainda precisa ser testado”, afirma o professor do ICB-USP.

Quando os astrócitos infectados foram tratados com uma droga capaz de bloquear a glutaminólise, a replicação viral foi reduzida — houve queda tanto na concentração de RNA viral como na quantidade de partículas de SARS-CoV-2 presentes no meio de cultivo.

Nos testes in vivo, os hamsters foram infectados por via intranasal e a presença do vírus no sistema nervoso central foi monitorada até 14 dias depois. Foi possível observar que, assim como ocorreu in vitro, a infecção induziu à produção de citocinas inflamatórias e também causou alterações no perfil de proteínas cerebral.

“Observamos a presença de partículas virais no hipocampo e no córtex — duas regiões ricas em glutamato. Vimos também alterações em várias proteínas relacionadas com o metabolismo de carbono e de glutamina. Isso nos faz pensar que algo similar esteja ocorrendo em humanos e talvez essa seja a origem de sintomas como perda de memória, prejuízos cognitivos, dificuldade de concentração e confusão mental”, opina Peron.

Martins-de-Souza comenta que, nos testes com astrócitos humanos, a redução de glutamina já havia sido observada. “Esses novos achados confirmam que a glutaminólise é um processo importante para replicação viral. Estamos, portanto, falando de um alvo no cérebro que pode ser explorado na busca de terapias”, afirma.

Para Peron, algo mais factível de ser testado no curto prazo é o tratamento das sequelas neurológicas da Covid-19 com fármacos capazes de modular as sinapses mediadas por glutamato. Esse tipo de medicamento já é usado em pacientes com Alzheimer.

Agência Fapesp

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