Alterações de memória recente e confusão mental estão entre as sequelas neurológicas mais comuns da Covid-19. E experimentos com hamsters conduzidos na USP (Universidade de São Paulo) podem ajudar a entender como esses sintomas surgem e talvez até indicar um caminho para combatê-los.

A pesquisa foi conduzida com os animais vivos e também com astrócitos isolados do sistema nervoso central dos roedores e cultivados in vitro. Os resultados sugerem que a infecção pelo SARS-CoV-2 acelera o metabolismo dessas células nervosas e aumenta o consumo de moléculas usadas na geração de energia, como a glicose e o aminoácido glutamina. O grande problema é que a glutamina também é importante para a síntese de glutamato — o principal neurotransmissor envolvido na comunicação entre neurônios —, que aparentemente fica prejudicada. Nos animais, a presença do vírus e alterações no nível de proteínas relacionadas com o metabolismo energético foram observadas no hipocampo (região do cérebro fundamental para a consolidação da memória e para o aprendizado) e no córtex (também importante para a memória, a cognição e a linguagem).

“Ao que tudo indica, o SARS-CoV-2 superativa o metabolismo dos astrócitos de modo a obter mais energia para replicar seu material genético e produzir novas partículas virais. Tanto que, quando usamos uma droga para bloquear a glutaminólise [a produção de energia a partir de glutamina], a replicação viral nas células em cultura foi reduzida em cerca de um terço”, conta Jean Pierre Peron, professor do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB-USP), pesquisador da Plataforma Científica Pasteur-USP (SPPU) e coordenador da investigação.

O projeto contou com a colaboração de grupos da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e do Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID) da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP). Recebeu apoio da FAPESP por meio de sete projetos (20/06145-4, 20/07251-2, 17/27131-9, 15/15626-8, 20/04579-7, 20/04746-0 e 15/25364-0). Resultados preliminares foram divulgados no repositório bioRxiv, em artigo ainda sem revisão por pares.

Evidências anteriores

Os astrócitos são as células mais abundantes do sistema nervoso central e entre as suas diversas funções está a de dar suporte ao funcionamento dos neurônios fornecendo nutrientes como, por exemplo, glicose e glutamina. Eles também regulam a concentração de neurotransmissores e de outras substâncias com potencial de interferir no funcionamento neuronal, como o potássio. Além disso, integram a barreira hematoencefálica, que protege o cérebro contra patógenos e toxinas.

Ainda em 2020, o grupo coordenado por Thiago Cunha na FMRP-USP analisou o tecido cerebral de pessoas que morreram de Covid-19 e confirmou a presença do SARS-CoV-2 no interior dos astrócitos.

Já na Unicamp, a equipe de Daniel Martins-de-Souza demonstrou que o novo coronavírus é capaz de infectar e de se replicar em astrócitos humanos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (IPS, na sigla em inglês), método que consiste em reprogramar células adultas da pele ou de outros tecidos de fácil acesso.

Testes in vitro feitos na época mostraram que a infecção induzia alterações em vias bioquímicas relacionadas ao metabolismo energético. Esse achado foi reforçado agora com os experimentos feitos na SPPU.

“Todo esse conjunto de dados sugere que o comprometimento do sistema nervoso central em infectados pelo SARS-CoV-2 passa pelos astrócitos e o metabolismo de energia tem um papel importante nesse processo”, disse Martins-de-Souza à Agência Fapesp.

Resultados recentes

Após infectar astrócitos de hamsters com o SARS-CoV-2, os pesquisadores observaram que as células passaram a produzir moléculas inflamatórias (citocinas) e notaram uma mudança na expressão de proteínas relacionadas com o metabolismo de carbono (glicose). Ao analisar os metabólitos presentes na cultura de células, perceberam que algumas substâncias estavam bem reduzidas em comparação ao controle (astrócitos não infectados).

“Vimos que havia uma menor quantidade de glutamina e de outras moléculas envolvidas na geração de energia e na síntese de proteínas, como aspartato, piruvato e alfa-cetoglutarato. Esse resultado sugere que a célula está muito ativada metabolicamente. Acreditamos que isso ocorre porque o vírus demanda mais energia para se replicar”, explica Peron.

Em outro experimento, as culturas de astrócitos foram colocadas em um aparelho capaz de medir o consumo de glicose e de oxigênio — técnica conhecida como respirometria. A análise confirmou o metabolismo mais acelerado das células infectadas.

“Como se trata de sistema nervoso central, nos chamou a atenção o fato de a glutamina estar mais baixa, pois ela é matéria-prima para a síntese de glutamato e cerca de 90% das sinapses são mediadas por esse neurotransmissor. Aparentemente, portanto, a infecção causa um desbalanço de energia que, por sua vez, leva a um desbalanço nos níveis de glutamato. É possível que isso altere o funcionamento dos neurônios, mas é algo que ainda precisa ser testado”, afirma o professor do ICB-USP.

Quando os astrócitos infectados foram tratados com uma droga capaz de bloquear a glutaminólise, a replicação viral foi reduzida — houve queda tanto na concentração de RNA viral como na quantidade de partículas de SARS-CoV-2 presentes no meio de cultivo.

Nos testes in vivo, os hamsters foram infectados por via intranasal e a presença do vírus no sistema nervoso central foi monitorada até 14 dias depois. Foi possível observar que, assim como ocorreu in vitro, a infecção induziu à produção de citocinas inflamatórias e também causou alterações no perfil de proteínas cerebral.

“Observamos a presença de partículas virais no hipocampo e no córtex — duas regiões ricas em glutamato. Vimos também alterações em várias proteínas relacionadas com o metabolismo de carbono e de glutamina. Isso nos faz pensar que algo similar esteja ocorrendo em humanos e talvez essa seja a origem de sintomas como perda de memória, prejuízos cognitivos, dificuldade de concentração e confusão mental”, opina Peron.

Martins-de-Souza comenta que, nos testes com astrócitos humanos, a redução de glutamina já havia sido observada. “Esses novos achados confirmam que a glutaminólise é um processo importante para replicação viral. Estamos, portanto, falando de um alvo no cérebro que pode ser explorado na busca de terapias”, afirma.

Para Peron, algo mais factível de ser testado no curto prazo é o tratamento das sequelas neurológicas da Covid-19 com fármacos capazes de modular as sinapses mediadas por glutamato. Esse tipo de medicamento já é usado em pacientes com Alzheimer.

Agência Fapesp

Foto: Pixabay

Os Estados Unidos começaram a vacinar crianças de 5 a 11 anos contra a Covid-19, na última quarta-feira (3), após a liberação do imunizante da Pfizer pelo CDC (Centro de Controle de Doenças dos EUA). Diferente dos outros grupos, essa faixa etária vai receber uma dose de princípio ativo equivalente a pouco mais de 30% da quantidade recebida pelas pessoas acima dos 12 anos.

O infectologista Renato Kfouri, diretor da SBIm (Sociedade Brasileira de Imunizações), lembra que outras vacinas têm dosagem pediátrica menor devido ao sistema imune das crianças.

"A formulação pediátrica das vacinas contém menos concentração do antígeno, pois a resposta imune das crianças é mais rigorosa e o sistema imunológico mais jovem funciona melhor. Em geral, com menos quantidade de vacinas, às vezes menos doses, às vezes com doses de concentração reduzida, conseguimos o mesmo efeito protetor de doses maiores ou mais concentradas", conta Kfouri.

O coordenador do teste clínico da vacina da Pfizer, Cristiano Zerbini, explica ainda que foi levada em consideração a diminuição dos efeitos colaterais do imunizante.

"Na primeira fase dos estudos da vacina, o princípio ativo foi usado em dose menor para evitar uma série de efeitos colaterais que ocasionalmente acontecem depois da aplicação da vacina, como febre, um pouco de dor de cabeça, calafrios, às vezes um pouco de diarreia, nos sete primeiros dias após a aplicação da vacina", diz Zerbini.

Kfouri acrescenta: "Além de economicamente ser melhor, já gasta menos produto para vacinar do mesmo jeito. A outra vantagem é aumentar ainda mais o grau de segurança dessa vacina e trabalhar com efeitos colaterais de menor frequência e de menor intensidade", ressalta ele.

Segundo Cristiano Zerbini, as crianças devem receber três doses da vacina, sendo a segunda 21 dias após a primeira e a terceira seis meses depois da segunda. "Essa é a programação atual, mas o futuro vai nos dizer se a imunização deverá ser anual, ou em quanto tempo deverá ser dada outra vacina", lembra o médico.

A Pfizer ainda vai apresentar os resultados do ensaio clínico para crianças abaixo do 5 anos nos próximos dias, e nesse grupo a dose do princípio ativo vai ser de 3 microgramas do produto, 1/10 da quantidade recebida pelos jovens e adultos.

No Brasil, a farmacêutica norte-americana pretende pedir à Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) a liberação do imunizante para crianças acima dos 5 anos neste mês. "Eu tenho a impressão de que vamos começar a vacinar as crianças a partir de 2022. Claro que, se der para fazer antes, é ainda melhor", afirma Cristiano Zerbini.

"É uma questão de meses e semanas para conseguirmos vacinar as crianças no Brasil", concorda o infectologista da SBIm Chegou a hora das crianças

Imunizar as crianças tem se tornado ainda mais importante, principalmente após a volta das atividades escolares sem distanciamento social. "A inclusão dessa faixa etária vai proteger as crianças de uma forma geral e permitir que elas fiquem mais livres. Os pais podem ficar tranquilos porque a vacina é muito segura e esses possíveis pequenos efeitos adversos podem ocorrer em qualquer pessoa, nos sete primeiros dias após a aplicação", ressalta o coordenador do estudo da Pfizer no Brasil.

Kfouri observa que o número de mortes de crianças e adolescentes por Covid no Brasil chega a 2.400 e não pode ser negligenciado. "Ficou no imaginário das pessoas que as crianças não precisariam da vacina. Mas não é isso, as crianças precisariam ser as últimas, depois dos adultos. As mortes por Covid nessa faixa etária representam mais do que todas as doenças preveníveis por vacinação juntas. Chegou a vez de vacinar as crianças", finaliza o infectologista.

R7

A vacinação contra o HPV reduziu em até 87% os riscos de meninas, que receberam o imunizante entre 12 e 13 anos, de desenvolverem o câncer de colo de útero na Inglaterra. Esse é uma dos achados feitos por pesquisadores do Grupo de Prevenção do Câncer, Escola de Câncer e Ciências Farmacêuticas da King's College, de Londres, no Reino Unido.

O artigo publicado na noite da última quarta-feira (3), na revista científica The Lancet, também traz que entre as jovens vacinadas de 16 a 18 anos a queda da chance de desenvolver tumor maligno foi de 34%. Nas adolescentes imunizadas entre 14 a 16 anos a diminuição de risco foi de 62%. O estudo acompanhou as mulheres vacinadas pelo sistema de saúde britânico a partir de 2008, quando a vacina bivalente contra o HPV foi incluída no programa de rotina para meninas de 12 a 13 anos e depois com um programa de recuperação para mulheres de 14 a 18 anos de 2008 até 2010. Os dados foram comparados com os registros do sistema de saúde de diagnóstico de câncer de colo do útero e lesões pré-cancerígenas 1º de janeiro de 2006 a 30 de junho de 2019, em mulheres entre 20 e 64 anos. residentes na Inglaterra.

Além da redução dos riscos de tumor, os pesquisadores verificaram uma queda significativa na formação de lesões pré-cancerígenas grave de 97% na faixa de 12 a 13 anos; 75%, de 14 a 16 anos; e 39%, de 16 a 18 anos. "Observamos uma redução substancial no câncer de colo e na incidência de lesões pré-cancerígenas em mulheres jovens após a introdução do programa de imunização contra HPV na Inglaterra, especialmente em indivíduos que receberam a vacina entre 12 e 13 anos. O programa de imunização contra HPV quase eliminou com sucesso o câncer cervical em mulheres nascidas desde 1º de setembro de 1995", concluíram os pesquisadores. De acordo com o INCA (Instituto Nacional de Câncer), o câncer de colo do útero ou cervical é causado pela infecção persistente por alguns tipos do HPV, chamados oncogênicos. A infecção genital por esse vírus é frequente e na maioria das vezes não causa doença. Mas em alguns casos, ocorrem alterações celulares que podem evoluir para o câncer. Como é no Brasil?

Esse tumor maligno é o terceiro mais frequente na população feminina, atrás só do câncer de mama e do colorretal. Além de ser a quarta causa de morte de mulheres por câncer no país.

A vacinação contra o HPV no SUS (Sistema Único de Saúde) dada para meninas de 9 a 14 anos e meninos de 11 a 14 anos. A indicação é de duas doses, com intervalo de 6 meses entre elas. A indicação é que seja tomada antes de os adolescentes começarem a vida sexual.

Já pessoas que têm Aids, a faixa etária é de 9 a 26 anos, com o esquema vacinal é de três doses dadas com intervalo de 2 meses para a segunda dose e 6 meses para a terceira.

De acordo com informações da SBIm (Sociedade Brasileira de Imunizações), em 2020, a primeira dose da vacina HPV foi aplicada em cerca de 70% das meninas de 9 a 15 anos e em pouco mais de 40% dos meninos de 11 a 14 anos, sendo que a meta do Ministério da Saúde é de 80% de vacinados. Na segunda dose, os índices foram de aproximadamente 40% e 30%.

R7

Foto: André Araújo/Divulgação Governo do Tocantins

O mês novembro é marcado pela atenção à saúde dos homens. O foco principal é a prevenção e o cuidado às doenças relacionadas à próstata, glândula masculina localizada no fim do abdômen que é responsável por produzir parte do sêmen. As doenças mais comuns são o câncer e a HPB (hiperplasia prostática benigna).

De acordo com o urologista Fernando Leão, as duas enfermidades não têm correlação e são alterações diferentes das células da glândula. "A HPB é um aumento no número de células, por isso, a próstata cresce de volume e normal ao envelhecimento do homem. Já o câncer é uma alteração na qualidade das células, pode acontecer numa próstata pequena ou muito grande, não depende do tamanho", explica o médico do Hospital Israelita Albert Einstein de São Paulo e Goiânia. As duas são diagnosticadas da mesma forma e a única mudança é que no caso do tumor maligno é necessário fazer uma biopsia para ter certeza da alteração celular. "O diagnóstico é feito com uma conversa entre médico e paciente, usamos exame de imagens, laboratório, que está incluído do PCA [detecção do gene do câncer de próstata no sangue], e a análise do jato de urina, a urofluxometria, além do exame físico do toque. O câncer é feito todos esses procedimentos e é acrescida uma biópsia de próstata", diz o urologista. O câncer costuma ser assintomático no começo da doença, que é melhor momento para tratar e conseguir curar o tumor. A hiperplasia pode ser sintomática e assintomática, mas as duas formas causam prejuízo para a vida do homem e precisam ser tratadas. A melhor opção para os indivíduos é passar por consultas de rotina como prevenção. O que é a hiperplasia prostática benigna?

Os sintomas da HPB são aumento da frequência de idas ao banheiro à noite; sensação que não conseguiu urinar tudo; o gotejamento após terminar de urinar; jato mais fraco e lento. "Alguns pacientes ainda apresentam quadro da urgência de ida ao banheiro, se não pode até perder urina, que seria a urgência com incontinência. Além de sangramentos, quadros de infecções urinárias frequentes e a sensação de peso no abdômen inferior, porque a bexiga sempre está cheia", orienta Leão.

O tratamento pode ser feito por meio de remédios ou, no caso de um crescimento acentuado, por operação. As cirurgias podem ser aberta, que é a mais invasiva; pelo canal da uretra, que é a ressecção; por laser ou robótica. Pelo SUS (Sistema Único de Saúde) são autorizados apenas os procedimentos abertos e a ressecção.

A HPB malcuidada leva à problemas mais sérios que pode causa até a insuficiência renal. "Não cuidar pode evoluir para um quadro de infecções urinária de repetição, pode formar pedra na bexiga, traz piora da função renal, que pode levar até insuficiência renal com necessidade de hemodiálise e o uso de sonda, devido à retenção urinária porque o paciente não consegue urinar", ressalta o urologista.

Como tratar câncer de próstata?

O INCA (Instituto Nacional de Câncer) calcula que entre 2020 e 2022 sejam diagnosticados mais de 65 mil novos casos de câncer de próstata no Brasil. O que significa um risco estimado de 62,95 casos novos a cada 100 mil homens, um em cada nove homens será diagnosticado com a doença durante a vida.

O tratamento do tumor maligno depende da evolução da doença ao descobrir o câncer. Se for localizado, que só atinge a próstata, a indicação é cirurgia, radioterapia e, em alguns casos especiais, só observação.

Para doença mais avançada, o tratamento inclui radioterapia ou cirurgia em combinação com tratamento hormonal, que feita pela privação de andrógenos, sendo os princiapais a testosterona e a diidrotestosterona (DHT). Quando o tumor se espalhou para outras partes do corpo, o tratamento mais indicado é a terapia hormonal.

R7